2024年4月からの所属先について

広島生命科学研究所の紹介

 

2022年に新聞でも報道されたB型肝炎のレセプターであるNTCPに対する抗体の開発に続き、B型肝炎ウイルス自体に対する抗体を作製しました。この抗体は持続感染になった動物モデルに投与することによりウイルスが減少するという効果が認められたため、現在特許を申請しています。

医療イノベーション共同研究講座では、B型肝炎ウイルス感染症に対する新たな治療を開発する試みの一つとして、ウイルスに対する抗体の作製を行ってきました。最初は医療イノベーション共同研究講座独自で抗体を開発し、特許を提出していましたが、今後は理化学研究所などとの共同研究としてさらに開発を進めて行く予定です。

 

国立研究開発法人 日本医療研究開発機構 (AMED)の昨年度からのB型肝炎に関する研究費の継続が決まりました。

また、今年度から新たにC型肝炎に関する研究班の申請も採択されました。

科学研究費、基盤研究Aは今年度が最終年度であり、来年度に向けてまた新たな申請を行ってゆく予定です。

また、ニュースレター1号で紹介していたカナダ、トロント大学のJordan Feld先生との共同研究契約がようやく広島大学とトロント大学の双方で締結され、カナダ側が2000万円相当の研究費を出資して研究を実施することになりました。米国NIHJake Liang 博士、フランス国立衛生医学研究所 のThomas Baumert博士、米国ロヨラ大学のHarel Dahari博士とも新たな共同研究を実施中です。

 

 

これまでにB型肝炎ウイルスは、直接肝細胞に障害を起こすことはないというのが通説になっていました。しかし、ヒト肝細胞キメラマウスを使用して、B型肝炎ウイルスによる直接の細胞障害があることを証明しました。

医療イノベーション共同研究講座では、特定のウイルス株が感染すると、肝細胞の状態を表す人アルブミンの血中濃度がウイルスの増殖に伴って、急速に減少することがあることに気づきました。このことに注目し、研究を進めたところ、特定の部位の突然変異のあるウイルスは肝細胞を直接傷害することが明らかになりました。

この研究はアメリカ肝臓学会の機関紙Hepatologyに掲載されました。

Unida T. et al. HBV with precore and basal core promoter mutations exhibits a high replication phenotype and causes ER stressmediated cell death in humanized liver chimeric mice. Hepatology 2023

令和 5 年2月21日 の広島大学のプレスリリース記事からもご覧いただけます。

~治療法の開発に向けてさらに研究が促進される~

【背景】

HBVの持続感染者は全世界で約約2億5千万人、日本では100万人弱と推定されています。乳幼児期の感染では免疫系が未発達のため、多くが持続感染となり、 10~20%の症例でB型慢性肝炎に移行します。成人での初感染の多くは一過性感染で治癒しますが、少数は無症候性HBVキャリア(保有者)やB型慢性肝炎に移行します。B型慢性肝炎では、肝機能の悪化・再燃を繰り返し、肝硬変、肝不全、肝癌に進行する危険率が高く、感染の予防対策や抗ウイルス薬の開発が極めて重要です。現在治療薬としてインターフェロン製剤や核酸アナログ製剤が使用されており、ウイルス増殖を抑え、肝疾患の進展を防ぐことが可能です。しかし、治療を中止すると容易にウイルスの再増殖、肝炎の再燃がみられるため新しい治療の開発が急務となっています。

【研究成果の内容】

私たちはKIF4というキナーゼがHBVが肝細胞に侵入する際に必要とするNTCPを肝細胞の表面に発現させるのに必要であることを発見しました。さらに、このキナーゼの働きを抑制することができる核内受容体レチノイド X 受容体(RXR)アゴニストであるBexaroteneとAlitretinoinがウイルスの感染を阻害することを見出しました。

【今後の展開】

これらの薬剤の類似化合物はB型肝炎ウイルスの感染を予防することが明らかになったので、これらの化合物をされに改良し、新しいB型肝炎ウイルスの治療薬の開発につながることが期待されます。この成果はPLoS Pathog. 2022. 21;18(3)に掲載されました。

1. Yamaoka K, Kodama K, Hiramatsu A, Ando Y, Kosaka Y, Suehiro Y, Fujii Y, Uchikawa S, Morio K, Fujino H, Nakahara T, Murakami E, Yamauchi M, Kawaoka T, Miki D, Tsuge M, Imamura M, Takahashi S, Chayama K, Aikata H. Extracellular water to total body water ratio obtained by bioelectrical impedance analysis determines the dose intensity of lenvatinib for the treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2021.

2. Nishimichi N, Tsujino K, Kanno K, Sentani K, Kobayashi T, Chayama K, Sheppard D, Yokosaki Y. Induced hepatic stellate cell integrin, α8β1, enhances cellular contractility and TGFβ activity in liver fibrosis. J Pathol. 2021.

3. Itakura J, Kurosaki M, Setoyama H, Simakami T, Oza N, Korenaga M, Tanaka M, Torimura T, Sakamoto N, Enomoto N, Ueno Y, Kawada N, Kaneko S, Nishiguchi S, Chayama K, Tanaka J, Izumi N, Kanto T. Applicability of APRI and FIB-4 as a transition indicator of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis. J Gastroenterol. 2021.

4. Ishiba H, Sumida Y, Seko Y, Tanaka S, Yoneda M, Hyogo H, Ono M, Fujii H, Eguchi Y, Suzuki Y, Yoneda M, Takahashi H, Nakahara T, Mori K, Kanemasa K, Shimada K, Imajo K, Yamaguchi K, Kawaguchi T, Nakajima A, Chayama K, Shima T, Fujimoto K, Okanoue T, Itoh Y; Japan Study Group of NAFLD. Type IV Collagen 7S Is the Most Accurate Test For Identifying Advanced Fibrosis in NAFLD With Type 2 Diabetes. Hepatol Commun. 2020.

5. Kumada T, Toyoda H, Yasuda S, Tada T, Tanaka J, Chayama K, Johnson PJ, Irving WL. Comparison of the Prognosis of Decompensated Cirrhosis in Patients with and Without Eradication of Hepatitis C Virus. Infect Dis Ther. 2021.

6. Reinharz V, Ishida Y, Tsuge M, Durso-Cain K, Chung TL, Tateno C, Perelson AS, Uprichard SL, Chayama K, Dahari H. Understanding Hepatitis B Virus Dynamics and the Antiviral Effect of Interferon Alpha Treatment in Humanized Chimeric Mice. J Virol. 2021.

7. Ohya K, Imamura M, Teraoka Y, Uchida T, Fujino H, Nakahara T, Ono A, Murakami E, Yamauchi M, Kawaoka T, Miki D, Tsuge M, Abe-Chayama H, Hayes CN, Aikata H, Ishida Y, Tateno C, Song H, Miyayama Y, Hijikata M, Chayama K. Novel drug resistance-associated substitutions against pibrentasvir emerged in genotype 1b hepatitis C virus-infected human hepatocyte transplanted mice. Biochem Biophys Res Commun. 2021.

8. Kosaka Y, Kimura T, Kawaoka T, Ogawa Y, Amioka K, Naruto K, Yoshikawa Y, Kikukawa C, Suehiro Y, Yamaoka K, Ando Y, Uchikawa S, Morio K, Nakahara T, Murakami E, Takahashi S, Tsuge M, Hiramatsu A, Imamura M, Chosa K, Awai K, Nagata Y, Chayama K, Aikata H. Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined with Radiation Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma with Tumor Thrombosis of the Main Trunk or Bilobar of the Portal Vein. Liver Cancer. 2021.

9. Ibrahim MK, Abdelhafez TH, Takeuchi JS, Wakae K, Sugiyama M, Tsuge M, Ito M, Watashi K, El Kassas M, Kato T, Murayama A, Suzuki T, Chayama K, Shimotohno K, Muramatsu M, Aly HH, Wakita T. MafF Is an Antiviral Host Factor That Suppresses Transcription from Hepatitis B Virus Core Promoter. J Virol. 2021.

10. Forns X, Feld JJ, Dylla DE, Pol S, Chayama K, Hou J, Heo J, Lampertico P, Brown A, Bondin M, Tatsch F, Burroughs M, Marcinak J, Zhang Z, Emmett A, Gordon SC, Jacobson IM. Safety of Patients with Hepatitis C Virus Treated with Glecaprevir/Pibrentasvir from Clinical Trials and Real-World Cohorts. Adv Ther. 2021.

11. Saeki I, Yamasaki T, Yamauchi Y, Takami T, Kawaoka T, Uchikawa S, Hiramatsu A, Aikata H, Kawano R, Kobayashi K, Kondo T, Ogasawara S, Chiba T, Chayama K, Kato N, Sakaida I. Skeletal Muscle Volume Is an Independent Predictor of Survival after Sorafenib Treatment Failure for Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel). 2021.

12. Yamamoto M, Kobayashi T, Hashimoto M, Kuroda S, Kawaoka T, Aikata H, Chayama K, Ohdan H. Significance of liver resection for intermediate stage hepatocellular carcinoma according to subclassification. BMC Cancer. 2021.

13. Nishida Y, Imamura M, Teraoka Y, Morio K, Fujino H, Ono A, Nakahara T, Murakami E, Yamauchi M, Kawaoka T, Miki D, Tsuge M, Hiramatsu A, Abe-Chayama H, Hayes CN, Aikata H, Sasaki N, Sekiguchi T, Kinukawa H, Yoshimura T, Chayama K. Serum PreS1 and HBsAg ratio reflects liver fibrosis and predicts the development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients. J Viral Hepat. 2021.

14. Fujii Y, Ono A, Hayes CN, Aikata H, Yamauchi M, Uchikawa S, Kodama K, Teraoka Y, Fujino H, Nakahara T, Murakami E, Miki D, Okamoto W, Kawaoka T, Tsuge M, Imamura M, Chayama K. Identification and monitoring of mutations in circulating cell-free tumor DNA in hepatocellular carcinoma treated with lenvatinib. J Exp Clin Cancer Res. 2021.

15. Fujii Y, Ono A, Hayes CN, Aikata H, Yamauchi M, Uchikawa S, Kodama K, Teraoka Y, Fujino H, Nakahara T, Murakami E, Miki D, Okamoto W, Kawaoka T, Tsuge M, Imamura M, Chayama K. Identification and monitoring of mutations in circulating cell-free tumor DNA in hepatocellular carcinoma treated with lenvatinib. J Exp Clin Cancer Res. 2021.

16. Murakami E, Nakahara T, Hiramatsu A, Morio K, Fujino H, Yamauchi M, Kawaoka T, Tsuge M, Imamura M, Aikata H, Fudeyasu K, Nakashima Y, Iwaki D, Jodai D, Ohigashi T, Nishimura Y, Minamoto Y, Nagao A, Yoneda M, Saeki Y, Tanabe K, Ohdan H, Chayama K. Therapeutic effects of sleeve gastrectomy for non-alcoholic steatohepatitis estimated by paired liver biopsy in morbidly obese Japanese patients. Medicine (Baltimore). 2021.

17. Yoshiji H, Nagoshi S, Akahane T, Asaoka Y, Ueno Y, Ogawa K, Kawaguchi T, Kurosaki M, Sakaida I, Shimizu M, Taniai M, Terai S, Nishikawa H, Hiasa Y, Hidaka H, Miwa H, Chayama K, Enomoto N, Shimosegawa T, Takehara T, Koike K. Evidence-based clinical practice guidelines for liver cirrhosis 2020. Hepatol Res. 2021.

18. Yoshiji H, Nagoshi S, Akahane T, Asaoka Y, Ueno Y, Ogawa K, Kawaguchi T, Kurosaki M, Sakaida I, Shimizu M, Taniai M, Terai S, Nishikawa H, Hiasa Y, Hidaka H, Miwa H, Chayama K, Enomoto N, Shimosegawa T, Takehara T, Koike K. Evidence-based clinical practice guidelines for Liver Cirrhosis 2020. J Gastroenterol. 2021.

19. Kosaka Y, Kawaoka T, Ogawa Y, Amioka K, Naruto K, Yoshikawa Y, Ando Y, Suehiro Y, Yamaoka K, Fujii Y, Uchikawa S, Ono A, Yamauchi M, Imamura M, Chosa K, Awai K, Nagata Y, Chayama K, Aikata H. Successful multimodality treatment for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombosis of the main portal trunk: a case study. Clin J Gastroenterol. 2021.

20. Nagaoki Y, Hyogo H, Ando Y, Kosaka Y, Uchikawa S, Nishida Y, Teraoka Y, Morio K, Fujino H, Ono A, Nakahara T, Murakami E, Yamauchi M, Okamoto W, Kawaoka T, Tsuge M, Hiramatsu A, Miki D, Imamura M, Takahashi S, Chayama K, Aikata H. Increasing incidence of non-HBV- and non-HCV-related hepatocellular carcinoma: single-institution 20-year study. BMC Gastroenterol. 2021.

21. Hanai T, Hiraoka A, Shiraki M, Sugimoto R, Taniki N, Hiramatsu A, Nakamoto N, Iwasa M, Chayama K, Shimizu M. Utility of the SARC-F Questionnaire for Sarcopenia Screening in Patients with Chronic Liver Disease: A Multicenter Cross-Sectional Study in Japan. J Clin Med. 2021.

22. Zhang M, Zhang Z, Imamura M, Osawa M, Teraoka Y, Piotrowski J, Ishida Y, Sozzi V, Revill PA, Saito T, Chayama K, Liang TJ. Infection courses, virological features and IFN-α responses of HBV genotypes in cell culture and animal models. J Hepatol. 2021.

23. Ando Y, Kawaoka T, Kosaka M, Shirane Y, Johira Y, Miura R, Murakami S, Yano S, Amioka K, Naruto K, Kosaka Y, Uchikawa S, Kodama K, Fujino H, Nakahara T, Ono A, Murakami E, Yamauchi M, Okamoto W, Takahashi S, Imamura M, Chayama K, Aikata H. Early Tumor Response and Safety of Atezolizumab Plus Bevacizumab for Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma in Real-World Practice. Cancers (Basel). 2021.

24. Honmyo N, Kobayashi T, Kuroda S, Ide K, Ohira M, Tahara H, Morimoto H, Tanimine N, Hamaoka M, Yamaguchi M, Yamamoto M, Takei D, Aikata H, Chayama K, Ohdan H. Risk Factors for Hepatocellular Carcinoma After Splenectomy in Liver Cirrhotic Patients. Am Surg. 2021.

25. Tokushige K, Ikejima K, Ono M, Eguchi Y, Kamada Y, Itoh Y, Akuta N, Yoneda M, Iwasa M, Yoneda M, Otsuka M, Tamaki N, Kogiso T, Miwa H, Chayama K, Enomoto N, Shimosegawa T, Takehara T, Koike K. Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020. Hepatol Res. 2021.

26. Tokushige K, Ikejima K, Ono M, Eguchi Y, Kamada Y, Itoh Y, Akuta N, Yoneda M, Iwasa M, Yoneda M, Otsuka M, Tamaki N, Kogiso T, Miwa H, Chayama K, Enomoto N, Shimosegawa T, Takehara T, Koike K. Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020. J Gastroenterol. 2021.

27. Nakayama N, Uemura H, Uchida Y, Imai Y, Tomiya T, Terai S, Yoshiji H, Genda T, Ido A, Inoue K, Kato N, Sakaida I, Shimizu M, Takikawa Y, Abe M, Abe R, Chayama K, Hasegawa K, Inui A, Kasahara M, Ohira H, Tanaka A, Takikawa H, Mochida S. Nationwide survey for patients with acute-on-chronic liver failure occurring between 2017 and 2019 and diagnosed according to proposed Japanese criteria. J Gastroenterol. 2021.

28. Álvarez EG, Demeulemeester J, Otero P, Jolly C, García-Souto D, Pequeño- Valtierra A, Zamora J, Tojo M, Temes J, Baez-Ortega A, Rodriguez-Martin B, Oitaben A, Bruzos AL, Martínez-Fernández M, Haase K, Zumalave S, Abal R, Rodríguez-Castro J, Rodriguez-Casanova A, Diaz-Lagares A, Li Y, Raine KM, Butler AP, Otero I, Ono A, Aikata H, Chayama K, Ueno M, Hayami S, Yamaue H, Maejima K, Blanco MG, Forns X, Rivas C, Ruiz-Bañobre J, Pérez-Del-Pulgar S, Torres-Ruiz R, Rodriguez-Perales S, Garaigorta U, Campbell PJ, Nakagawa H, Van Loo P, Tubio JMC. Aberrant integration of Hepatitis B virus DNA promotes major restructuring of human hepatocellular carcinoma genome architecture. Nat Commun. 2021.

29. Uchida T, Park SB, Inuzuka T, Zhang M, Allen JN, Chayama K, Liang TJ. Genetically edited hepatic cells expressing the NTCP-S267F variant are resistant to hepatitis B virus infection. Mol Ther Methods Clin Dev. 2021.

30. Ogawa Y, Nakahara T, Ono M, Kawaguchi T, Isoda H, Hiramatsu A, Uchikawa S, Fujino H, Murakami E, Kawaoka T, Yamauchi M, Tsuge M, Munekage K, Ochi T, Hayes CN, Imamura M, Aikata H, Takahashi H, Torimura T, Chayama K. Underestimation of impaired glucose tolerance and usefulness of a continuous glucose monitoring system in chronic liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2022.

31. Qian T, Fujiwara N, Koneru B, Ono A, Kubota N, Jajoriya AK, Tung MG, Crouchet E, Song WM, Marquez CA, Panda G, Hoshida A, Raman I, Li QZ, Lewis C, Yopp A, Rich NE, Singal AG, Nakagawa S, Goossens N, Higashi T, Koh AP, Bian CB, Hoshida H, Tabrizian P, Gunasekaran G, Florman S, Schwarz ME, Hiotis SP, Nakahara T, Aikata H, Murakami E, Beppu T, Baba H, Rew Warren, Bhatia S, Kobayashi M, Kumada H, Fobar AJ, Parikh ND, Marrero JA, Rwema SH, Nair V, Patel M, Kim-Schulze S, Corey K, O'Leary JG, Klintmalm GB, Thomas DL, Dibas M, Rodriguez G, Zhang B, Friedman SL, Baumert TF, Fuchs BC, Chayama K, Zhu S, Chung RT, Hoshida Y. Molecular Signature Predictive of Long-Term Liver Fibrosis Progression to Inform Antifibrotic Drug Development. Gastroenterology. 2022.

32. Hatooka H, Shimomura Y, Imamura M, Teraoka Y, Morio K, Fujino H, Ono A, Nakahara T, Murakami E, Yamauchi M, Kawaoka T, Makokha GN, Miki D, Tsuge M, Hiramatsu A, Abe-Chayama H, Hayes CN, Aikata H, Tanaka S, Chayama K. Construction of an anti-hepatitis B virus preS1 antibody and usefulness of preS1 measurement for chronic hepatitis B patients: Anti-HBV PreS1 antibody. J Infect. 2022.

33. Hayes CN, Imamura M, Tanaka J, Chayama K. Road to elimination of HCV: Clinical challenges in HCV management. Liver Int. 2021.

34. Takemori T, Sugimoto-Ishige A, Nishitsuji H, Futamura Y, Harada M, Kimura- Someya T, Matsumoto T, Honma T, Tanaka M, Yaguchi M, Isono K, Koseki H, Osada H, Miki D, Saito T, Tanaka T, Fukami T, Goto T, Shirouzu M, Shimotohno K, Chayama K. Establishment of a Monoclonal Antibody against Human NTCP That Blocks Hepatitis B Virus Infection. J Virol. 2022.

35. Yamaoka K, Kodama K, Kawaoka T, Kosaka M, Johira Y, Shirane Y, Miura R, Yano S, Murakami S, Amioka K, Naruto K, Ando Y, Kosaka Y, Uchikawa S, Uchida T, Fujino H, Nakahara T, Murakami E, Okamoto W, Yamauchi M, Miki D, Imamura M, Takahashi S, Nagao A, Chayama K, Aikata H. The importance of body composition assessment for patients with advanced hepatocellular carcinoma by bioelectrical impedance analysis in lenvatinib treatment. PLoS One. 2022.

36. Kamiya N, Sugimoto T, Abe-Chayama H, Akiyama R, Tsuboi Y, Mogami A, Imamura M, Hayes CN, Chayama K. Untying relaxed circular DNA of hepatitis B virus by polymerase reaction provides a new option for accurate quantification and visualization of covalently closed circular DNA. J Gen Virol. 2022.

37. Suehiro Y, Tsuge M, Kurihara M, Uchida T, Fujino H, Ono A, Yamauchi M, Makokha GN, Nakahara T, Murakami E, Abe-Chayama H, Kawaoka T, Miki D, Imamura M, Aikata H, Hayes CN, Fujita T, Chayama K. HBV upregulates TRAIL-R3 expression in hepatocytes for escaping both cell apoptosis and suppression of their replication by TRAIL. J Infect Dis. 2022.

38. Gad SA, Sugiyama M, Tsuge M, Wakae K, Fukano K, Oshima M, Sureau C, Watanabe N, Kato T, Murayama A, Li Y, Shoji I, Shimotohno K, Chayama K, Muramatsu M, Wakita T, Nozaki T, Aly HH. The kinesin KIF4 mediates HBV/HDV entry through the regulation of surface NTCP localization and can be targeted by RXR agonists in vitro. PLoS Pathog. 2022.

B型肝炎ウイルスはNTCPという胆汁酸を肝細胞に取り込む蛋白を利用して肝細胞に侵入します。今回の研究では胆汁酸の輸送を阻止する作用が少なく、ウイルスの侵入を有効に阻止する抗体を作製することができました。今後B型肝炎ウイルスの感染阻止や、治療の開発への応用が期待されます。

本研究の詳細は理化学研究所及び広島大学から2022年1月14日にプレスリリースされました。

https://www.hiroshima-u.ac.jp/system/files/177853/220114_pr01.pdf

B型肝炎は慢性肝炎、肝硬変、肝臓癌の原因となる重要な感染症です。日本には50万人程度のウイルス保持者がいることが推定されています。B型肝炎ウイルスはヒトの体に感染するときに肝臓の細胞に発現しているNTCPという分子をレセプターとして利用しています。このレセプターの遺伝子変異によって、ウイルスが感染できない人がいるのではないかと予測されていました。この研究は細胞を使ってゲノム編集を行い、そのような遺伝子変異を有する細胞を作ると、ウイルスが感染できなくなることを証明しました。今後治療への応用研究も進むことが期待されます。iPS細胞やゲノム編集といった最新の技術を駆使してNIHのJake Liang博士のもとに留学していた消化器・代謝内科の内田先生が筆頭著者として論文を発表しました。

https://www.hiroshima-u.ac.jp/koho_press/press/2021

理化学研究所 中川英刀先生、サンティアゴ・デ・コンポステーラ大学(スペイン)のホセ・トゥビオ教授らとの共同研究で、HBVゲノム配列(約3.2kb)を含む長鎖シークエンスリードを詳細に解析し、HBV ゲノムの組み込みによって、肝臓がん内での別々の染色体同士がつながっていることが分かりました。

広島大学のプレスリリースで詳細をご覧いただけます。
https://www.hiroshima-u.ac.jp/system/files/174962/211125_pr02.pdf

Fig. 2
論文内より抜粋

米国NIHとの共同研究がB型肝炎に関する論文が Journal of Hepatology (インパクトファクター20.582) 12月号(11月15日発刊) に掲載されます。

NIHのJake Liang博士とは長年共同研究を行っています。今回報告したのは世界に存在する様々なB型肝炎ウイルスのタイプを培養細胞で作製し、フェニックスバイオで作製しているヒト肝細胞キメラマウスに感染させ、インターフェロンの治療効果を見たものです。
本研究は広島大学消化器・代謝内科との共同研究で、広島大学からもプレスリリースされています→211001_pr01.pdf (hiroshima-u.ac.jp)

Jake Liang博士
<論文より抜粋>

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